Az androgének – endogén androgének – bevezető élettana és farmakológiája – jól ismert, hogy sok funkciójuk a szexuális differenciálódás előmozdításában és a férfi fenotípus indukciójában. A hímben a két endogén androgén, amely ezen hatások előmozdításában sok aktív, a tesztoszteron (T) és a dihidroxitoszteron (DHT) .T a szisztémás keringés legkvantititatív szempontból legfontosabb androgénje, míg a DHT a legszélesebb celluláris metabolit, és sok erős Androgén sok androgén -érzékeny szövetben (kivéve a vázizomot; Mainwaring 1977).
Az androgének fiziológiai hatásait megvitatták, figyelembe véve, hogy az 1930 -as évek, amikor több kutató megfigyelte, hogy a férfi húgykivonatok injekciója a kutyákba nemcsak elősegítette az androgén hatásokat a kutya reproduktív traktusára, hanem nitrogén -visszatartást vagy anabolikus hatást is okozott (Kochakian és Mrulin 1935) – Tekintettel arra, hogy akkor sok információt gyűjtöttek az exogén androgének különféle anabolikus és androgén hatásairól az emberi élettanra (Braunstien 1997). A magzati fejlődés során az androgének döntő jelentőségűek a belső és külső nemi nemi rendszerek megfelelő megkülönböztetésében. Később, a pubertás során az androgének közvetítik a herezacskó, az epididymis, a VAS deferens, a szeminális vezikulumok, a prosztata és a pénisz növekedését és funkcionális integritását. Ez idő alatt az androgének stimulálják a vázizom növekedését, a gég növekedését és stimulálják a pubertális növekedési spurtot. Mind az ambiszexuális haj növekedését, mind a szexuális haj növekedését, valamint a faggyúmirigy aktivitását az androgének szabályozzák az életciklus során. Végül, az androgének sokféle szerepet játszanak a felnőttekben, beleértve: viselkedési szerepeket (szexualitás, agresszió, hangulat és kognitív funkció), a spermatogenezis iránymutatása, a csontok metabolizmusának iránymutatása, az izomtömeg fenntartása és az izomfunkció, a kardiovaszkuláris különféle hatásokra gyakorolt különféle hatások A prosztata rák rendszere és iránymutatása (Nieschlag és Behre 1998). Ez a lista messze nem kimerítő, mivel az androgének sok valószínűsíthető szerepe a test szinte minden szervében és sejtjében. A vizsgálatok elvégzésével az endogén androgének további fiziológiai hatásait feltétlenül feltárják.
Noha az előzetes rövid vita a T és a DHT endogén androgének fiziológiai hatásaival foglalkozott, meg kell jegyezni, hogy sok exogén szteroidot szintetizáltak az anabolikus és androgén arányok e két hormonhoz viszonyított megváltoztatására (lásd egy áttekintést. Vida 1969). A hypogonadizmus tudományos helyzeteiben a t pótlásra van szükség a hiányos endogén androgének anabolikus és androgén hatásainak helyettesítéséhez. Ilyen helyzetekben önmagában a T -terápia indokolt. De az anabolikus hiány más helyzeteiben, például a katabolikus pazarló szindrómák és a glükokortikoidok beadása, az anabolizmust (nitrogén -visszatartást) elősegítő ágenseket kívánják androgén hatások hiányában. Noha ezeket a szereket eredetileg „anabolikus szteroidoknak” nevezték, még nem szintetizáltak olyan vegyületet, amely teljesen disszociál az anabolikus androgén hatásoktól. Ennek eredményeként ezeket a szereket továbbra is megfelelő módon anabolikus androgén szteroidoknak (AAS) nevezik. Érdekes, hogy a különféle anabolikus androgén vegyületek későbbi vizsgálata kimutatta, hogy az androgén receptor iránti nagyon alacsony affinitású vegyületek sok (de nem mindegyik) androgén és anabolikus hatásainak sokkal teljesebb disszociációja van (Saartok et al. 1984, Dahlberg et al. 1981). Tekintettel arra, hogy relatív kötődési affinitásaik csak 0,01 lehetnek, az anabolikus androgén szteroidok hatásmechanizmusa csak néhány helyzetben közvetlenül receptor függő lehet. Ezek a helyzetek magukban foglalják az alacsony affinitású anabolikus anabolikus androgén vegyületek jelentős intracelluláris metabolizmusát a nagy affinitású vegyületekhez vagy a receptorhoz kötött T és DHT koncentrációfüggő elmozdulása az anabolikus androgén vegyületek által (Gustafsson et al. 1984). Ezenkívül ezek a vegyületek még életképes androgénreceptorok Leeds United Mez hiányában is bizonyos vagy anabolikus hatást gyakorolnak a test különböző szöveteiben (Rommerts 1998). Ezek a megfigyelések közvetett bizonyítékokat szolgáltathatnak a különféle endogén és exogén anabolikus anabolikus anabolikus androgén szteroidok megkülönböztetett androgénreceptor -függő (közvetlen) és androgén receptor független (közvetett) hatásmechanizmusaira. Valójában Rommerts és munkatársai azt javasolják, hogy bár egyes szövetekben megkülönböztethető, a közvetlen és közvetett androgén hatás szorosan összekapcsolódhat mindkét hatásra érzékeny szövetekben (Rommerts 1998). Mivel az androgén kutatás sokkal fejlettebbé válik, és az androgénreceptor, a nukleáris androgén hatásvizsgálat és az androgén jelátvitel vizsgálatára összpontosít, a kutatók közelebb kerülnek az anabolikus és androgén hatások kívánt disszociációjához.
Androgén hatás – közvetlen és közvetett mechanizmusok
Az androgén hatás a célsejteken csak részben char maradActerized és megértett. Az eredeti kutatók úgy vélték, hogy az androgének csak a test nemtől függő szöveteiben jelen lévő citoszolos androgén receptoron keresztül fejtették ki hatásaikat. Ma tudjuk, hogy a helyzet sokkal összetettebb, mivel mind a közvetlen, mind a genomi hatások, valamint a közvetett vagy nem genomikus hatások felfedezték a test szinte minden szövetében. Ezenkívül az androgénreceptorok sok olyan szövetben lokalizáltak, amelyeket nem gondoltak androgén érzékenynek. Radioligand kötési technikák, biokémiai csere -vizsgálatok és immunhisztokémiai technikák alkalmazásával egyértelmű, hogy az androgénreceptorok mind a citoszolos, mind a nukleáris sejtrekeszekben vannak jelen (Sar et Atletico Mineiro Mez al. 1990).
Noha az androgének mind a genomi (közvetlen), mind a nem genomikus (indirekt) hatásúak, úgy gondolják, hogy hatásuk nagy része a DNS-transzkripció közvetlen aktiválásával történik, nagy affinitású interakciókkal az intracelluláris androgén receptorokkal (AR). Legalábbis azért van, mert ezeket az interakciókat a leg részletesebben tanulmányozták. Noha a receptorfüggő interakciók végül kvantitatív szempontból sok fontosnak bizonyulhatnak, mivel az androgén receptor független cselekedeteket továbbra is feltárják, ezeknek a nem genomikus interakcióknak az értéke új fényt okozhat az androgén hatásain.
Kimutatták, hogy egyes androgén -érzékeny szövetek nem tartalmaznak nukleáris androgén hatásvizsgálatokat (ARE). Ezenkívül más androgén -érzékeny szövetek nem állnak életképes intracelluláris androgén receptorokból az AR -érzéketlenség, az AR vagy az AR blokád hiánya miatt. Ennek eredményeként feltételezték, hogy az endogén androgének (például T és DHT) közvetett módon hatnak a sejtekre AR jelenléte nélkül. Ebből a célból azt gondolják, hogy az androgének a másodlagos transzkripciós faktorok közvetítői lehetnek; hogy cselekedjenek a gén expressziójának autokrin és paracrin mediátorainak iránymutatásában; vagy hogy befolyásolhatják más hormonok szekrécióját, amelyek a távoli szövetekben az androgén hatást közvetítik (Verhoeven és Swinnen 1999). Ezenkívül úgy gondolják, hogy ezeknek a hatásoknak néhány része lehet a plazmafehérje és az extracelluláris receptorokkal való kölcsönhatás eredménye (Rommerts 1998). Az androgének posztulált nem genomikus, AR-független hatásai között szerepel:
-A májból származó és helyben előállított IGF-I és IGF-I mRNS-ben mind a májban (Arnold et al. 1996, Mauras és mtsai 1998)–A glükokortikoidok glükokortikoidokból történő elmozdítása és a glükokortikoid-kötés interferenciája (Hickson et al 1990 interferenciája a glükokortikoid kötődésének interferenciájához. , Danhaive és Rousseau 1986, Danhaive és Rousseau 1988) -Számos autokrin „andromedinek” felszabadulása, beleértve az androgén által indukált növekedési faktort, a Schwannoma -eredetű növekedési faktorot, a keratinocita növekedési faktorot és a fibroblast növekedési faktorot (néhány megnevezve (Tanaka et al 1992 , Sonoda és munkatársai 1992, Yan és mtsai 1992) -Az extracelluláris kalcium transzmembrán beáramlása (Koenig et al. 1989, Lieberherr és Grosse 1994, Steinsapir et al. Extracelluláris receptor (Peterziel 1998)
Noha a fent tárgyalt közvetett androgén tevékenységek továbbra is spekulációknak vannak kitéve, az androgén receptor független fellépés bizonyítékai sokkal lenyűgözőbbé válnak. A közvetlen androgén hatás viszont jól jellemzi.
Van azonban némi kétértelműség abban, hogy az androgén köti -e az AR -t a citoszolban vagy a nukleáris membránban. Függetlenül attól, hogy az AR általában a 90 hő sokkfehérjéhez kötődik, amely fenntartja az AR inaktív állapotát és az AR hormonkötési affinitást (Fang et al. 1996). A kötés után azonban a közvetlen androgén hatást kezdeményezik, mivel az androgén receptorból gátló hő sokkfehérjék felszabadulnak. Az AR -t ezután foszforilálják, és konformációs változáson megy keresztül a transzlokációhoz és a dimerizációhoz (Grino et al. 1987). Noha a vad típusú receptorban erre a ligandumkötésre van szükség a transzkripciós aktivitáshoz, az in vivo receptor egy törölt ligandumkötő doméntel rendelkezik, amely a transzkripciós aktivitást mutatja. Ez azt jelezheti, hogy a nem korlátozott kötési tartomány valójában a receptor hatásának represszora, amely a ligandumkötő domént tartalmazó nem kötött receptor konformációs korlátai miatt (Jenster et al. 1991). Miután a magban (akár közvetlen kötéssel, akár transzlokációval), a foszforilált receptor dimerizálódik és kötődik egy DNS -androgén akció elemhez (AR). A hormon akció elem, amelyet a család más hormonreceptorai is kötnek, egy 15 alappár Club Tijuana Mez -szekvencia, amely felelős a transzkripció kezdeményezéséért. A kötés után más transzkripciós szabályozó fehérjék vagy ko-aktivátorok is kötődhetnek az AR-ARE komplexhez a szabályozott gén promóterének stabilizálására (Shibata et al. 1997, Kang 1999). Az ilyen együttes-aktivátorok olyan fehérjéket tartalmaznak, mint az ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et al 1996, 1996,Hsiao és mtsai, 1999). Az ilyen társfaktorok ilyen kötődése végül a transzkripciós sebesség iránymutatását eredményezi. Az androgénfüggő transzkripcióból származó mRNS -t ezután feldolgozzuk és riboszómákba szállítjuk, ahol azt olyan fehérjékre transzfikálják, amelyek megváltoztathatják a sejtek működését. Noha a fenti mechanizmus messze a legmegfelelőbb, egyes szövetekben bizonyítékok vannak a transzkripciós aktivitás ligandumfüggetlen függő aktiválására az AR segítségével. Mint fentebb rámutattak, a ligandumkötési domén deléciójával rendelkező, nem tarthatatlan receptor rendelkezik aktivitással. Ez azt jelzi, hogy az aktivitás ligandumkötés hiányában. Ezenkívül a növekedési szempontok (inzulinszerű növekedési faktor, a keratinocita növekedési faktor és az epidermiális növekedési faktor), valamint a protein-kináz A aktivátorok képesek lehetnek egy transzkripciós aktív AR-t indukálni ligandumkötés hiányában (Culig et al 1995, Názáret és Weigel 1996). Ezen ligandum független transzkripciós aktivátorok egy része az AR foszforilációs állapotának befolyásolása révén hathat.
Az androgén receptor
Az androgén receptor a nukleáris transzkripciós faktorok szteroid receptor családjának tagja. Ez a család egy strukturálisan rokon nukleáris transzkripciós szempontok csoportja, amelyek közvetítik a szteroidhormonok hatását. A szteroid receptor család három másik receptorot tartalmaz, beleértve a glükokortikoid receptort, az ásványkortikoid receptorot és a progeszteron receptorot (Beato 1989). Noha az egyes receptorok több régiója heterológ, a ligand-kötő és a DNS-kötő domének meglepően erősen konzerváltak (Sheffeild-Moore 2000). A szerkezeti homológiájuk mellett ezeket a receptorokat az is kapcsolja össze, hogy képesek -e aktiválni a gén -transzkripciót ugyanazon DNS -hormon akció elem segítségével (Quigley et al. 1995).
Az androgén receptornak két jellemzett formája van. Az első és az uralkodó forma egy 110-114 kDa-os fehérje, 910-919 aminosavakból (Jenster et al. 1991, Wilson és mtsai, 1992, Liao et al 1989). A második egy kisebb 87 kDa-os fehérje, amely körülbelül 720-729 aminosavat tartalmaz, amely csak a különböző szövetekben található detektálható androgén receptorok kb. 4-26% -át teszi ki (Wilson és McPhaul 1996). A receptor ezen második formájának relevanciája ismeretlen, de a teljes hosszúságú receptor jól jellemezhető. A humán androgén receptor cDNS ezen formájának izolálása és jellemzése lehetővé tette aminosav -alkotóelemeinek szekvenálását (Chang és mtsai 1989).
A humán androgén receptor egyetlen polipeptid, amely négy diszkrét funkcionális doménből áll (Quigley 1998).
Az A/B régió az AR N-terminális doménje, és a receptor fehérje több mint felét tartalmazza (1-537 maradék). Ezen a doménn belül egy transzkripciós aktivációs régió és a homopolimer aminosav -szakaszok számos régiója, amelyek döntő jelentőségűek lehetnek a transzkripciós szabályozásban. Ezek az aminosav-szakaszok döntő jelentőségűek lehetnek a receptor fehérje más régióival való kölcsönhatásban és a receptor háromdimenziós szerkezetének kitalálásában. A szteroid receptor család négy tagja közül ez a régió gyengén konzervált mind hosszú, mind szekvencia -hasonlóság szempontjából (Evans 1988). Az AR C régiója (559-624 maradék) a DNS-kötő domén. Ez a régió két hajtogatott „cink -ujból” áll, amelyek mindegyike egy cink -iont köti össze. Az első cink-ujj felelős a cél DNS szekvencia felismeréséért, míg a második stabilizálja a DNS-receptor kölcsönhatást a DNS-foszfát gerincével való érintkezéssel (Freedman 1992, Berg 1989). A szteroid receptor család tagjai között ez a régió a legkonzerváltabb. A C és D régiók közötti átfedésnél van egy nukleáris célzási szekvencia (aminosavak 617-633), amely felelős az androgénfüggő transzlokációért a citoszolból a magba (Jenster 1993). Úgy tűnik, hogy a D-régió, vagy a csuklópántos régió (625-669 maradék) felelős az AR androgénfüggő konformációs változásaiért. Ezenkívül az egyik AR foszforilációs hely ebben a régióban található (Zhou et al 1995). Végül, az E r